12月14日，江苏博后智造首席科学家黄博士课题组研究成果“Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects”在Nature子刊Nature Communications（自然·通讯，IF：14.919）在线发表。该研究揭示了旁分泌蛋白FGF4通过上调骨骼肌葡萄糖转运体4的表达和细胞膜转位，增加骨骼肌葡萄糖摄取以抵抗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）的作用及分子机制，为T2D及相关代谢性疾病的治疗提供了一种全新的候选药物分子。

一个月前的 “联合国糖尿病日”（2021年11月14日），国际糖尿病联盟（IDF）透露，目前全球10%的成年人罹患糖尿病，达到惊人的5.37亿人，而我国成年人糖尿病患病率和人数更是位居世界首位，由2011年的9000万人骤然增长到2021年的1.4亿人，这其中90%以上人群为T2D，构成当今社会极为严重的公共卫生问题。

目前，有关T2D的治疗药物存在不同程度的不良反应，迫切需要发掘更多的新靶标和新药物。黄博士课题组近年来持续关注细胞因子多肽FGF与代谢调控的关键科学问题，通过前期研究发现，FGF诱导的FGF受体1c（FGFR1c）低阈值二聚化和信号激活足以诱发其降糖效应（PNAS, 2020；Cell Rep, 2017）。因此，猜测：除了已知具有降糖效应的旁分泌FGF1和内分泌FGF21外，FGFR1c其他同源旁分泌FGF配体也可能具有代谢调控活性。

该研究首先在T2D糖尿病小鼠中，通过对多个FGFR1c同源旁分泌FGF配体进行测试，发现一个全新的 FGFs家族成员——旁分泌蛋白FGF4，具有与FGF1（Nature, 2014; 513:436-439）相似的抗糖尿病功效。进一步对FGF4和FGF1降糖机制进行解析，发现：骨骼肌是旁分泌FGFs发挥糖代谢调控功能的主要靶器官，而肌肉细胞表面高表达的FGFR1c则为介导FGF4/FGF1降糖活性的关键受体。

FGFR1c接受FGF4/FGF1信号后，激活PLCg并通过第二信使IP3促进胞内钙离子内流，激发CaMKK2-AMPK信号通路，促进肌肉细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT4的表达上调和跨膜转运，从而发挥显著降糖效应，这一新的分子级联传递过程完全区别于经典胰岛素信号通路，为FGF不会引起胰岛素的低血糖不良反应提供了科学解释。

基于上述发现，课题组还阐释了内分泌FGF21降糖效应弱于旁分泌FGF4/FGF1的分子基础，即肌肉细胞不表达内分泌FGF21所需的共受体bKlotho，因而无法通过激活骨骼肌FGFR1c通路而调控糖代谢水平。