5月10日，黄志锋教授团队在国际代谢领域顶级学术期刊Cell Metabolism（IF=31.37）在线发表重要成果:“Sustained Remission of Type 2 Diabetes in Rodents by Centrally Administered Fibroblast Growth Factor 4”， 该研究发现，通过侧脑室或鼻腔给予糖尿病小鼠成纤维细胞生长因子家族成员FGF4，1次治疗即可产生长达7周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖效应；机制研究表明，下丘脑中葡萄糖敏感性神经元（Glucose-sensing neurons, GSNs）及其表面高表达的FGFR1是介导FGF4调控血糖持久稳态的关键靶细胞和偏好性受体亚型。相关研究，奠定了从中枢代谢调控视角发现抗糖尿病新靶标、研发可持久缓解2型糖尿病创新药物的关键理论基础。
课题组相关负责人用《西游记》里唐僧和孙悟空来作类比介绍该研究成果：好比悟空（Glucose, 葡萄糖）本领高强，但过度活跃时往往会酿造麻烦（Diabetes, 糖尿病），这时候，唐僧（FGF4）念起咒语，通过孙悟空脑袋上的紧箍咒（GSNs）控制其行为，恢复稳态（Homeostasis）。
随着社会经济的发展，糖尿病已成为威胁全球健康的公共卫生问题，最新的一项全国性调查数据显示，当前我国成人糖尿病患病率已高达11.2%，总数接近1.6亿人。在数量庞大的糖尿病患者中，2型糖尿病（T2D，Type 2 diabetes）占90%以上。目前，针对T2D的临床治疗药物主要有胰岛素（insulin）、双胍类、噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones, TZDs）、胰高血糖素样多肽1（glucagon-like peptide 1 ，GLP1）类似物和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4, DPP4）抑制剂等，这些药物都无法实现持久控糖，大部分患者需长期甚至终身用药，导致副作用的积累及药物敏感性的降低，严重危害患者的身心健康和生活质量。因此，基于对新机制、新靶点的揭示，探索持久控糖与治疗T2D的新策略，具有重要的科学和临床意义。
图1: FGF通过中枢系统发挥持久缓解糖尿病的机制模式图
FGF作为分泌型蛋白配体，与细胞膜表面FGFR结合而启动特定的信号通路，介导细胞命运走向，影响组织再生、机体代谢等多过程。研究表明：FGF家族多个成员（如FGF19、FGF21和FGF1等）可以通过外周给药发挥调控糖脂代谢功能；相关FGF信号亦可通过影响中枢神经系统而调控全身能量代谢，发挥遏制2型糖尿病进展的功能。黄志锋课题组运用前期所构建的FGFR二聚化“阈值调控模型”（PNAS, 2020; Cell Rep, 2017），筛选并鉴定出糖尿病“新药源分子”—FGF4（Nat Commun, 2021；Hepatology, 2022）；在此基础之上，与上海科技大学沈伟团队和成都医学院电生理实验室张洁团队开展通力合作，将FGF4通过中枢侧脑室（icv）给药至2型糖尿病小鼠模型，发现单次给药可产生持续7周以上的控糖作用；在高脂饮食诱导的肥胖糖尿病（DIO）这一更接近人类代谢综合征的疾病模型中，FGF4表现出比其它FGFs更为突出的持久降糖效应。提示FGF4作为长效控制T2D的潜在候选药物的可能性。
进一步，针对持久控糖机制的研究，研究团队构建了系列转基因敲除小鼠，发现，下丘脑作为中枢神经系统调控能量代谢的主要器官，同样是FGF4中枢给药发挥持久降糖的主要靶部位；具体来说，FGF4通过靶向作用于下丘脑中基层（mediobasal hypothalamus, MBH）中的葡萄糖敏感神经元（Glucose sensitive neurons, GSNs），驱动该类神经元表面高表达的FGFR1c受体的激活，纠正糖尿病小鼠GSNs放电频率，重构GSNs比例，跨器官促进外周骨骼肌糖吸收，进而发挥持久控糖效应。在这项研究的最后，研究团队设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，采用鼻腔给药的方式，同样展现出持久的抗糖尿病效应，为旨在研发糖尿病无创治疗手段提供了理论和技术支撑。
温州医科大学药学院黄志锋教授和上海科技大学生科院沈伟研究员为论文共同通讯作者；孙红彬、林玮、涂洪清和唐瑜为论文共同第一作者。相关工作得到了国家自然基金重大研究计划，国家科技部重点研发计划、瓯江实验室拔尖人才计划等的支持。
多名院士专家对本重要成果进行了专业点评
宋保亮（中国科学院院士，武汉大学副校长，中国细胞生物学学会理事长）
以高血糖为特征的糖尿病已成为危害中国和世界人口健康的重要健康问题。在我国，成人糖尿病患病率已高达11.2%。传统观点认为，外周代谢器官如胰腺、肝脏、脂肪和肌肉等是血糖稳态的调控核心器官，而神经系统则可能主要发挥微调作用。临床上使用的多种治疗糖尿病药物，如双胍类、磺脲类促泌剂、噻唑烷二酮类和GLP1受体激动剂等，都主要靶向这些外周代谢组织器官。然而，这些药物往往只能短期控制血糖，不能长时间帮助患者恢复血糖稳态，从而治愈疾病。因此，发现长期性血糖稳态调控机制是糖尿病基础研究面临的一大挑战。
在本项工作中，国内两位年轻的教授密切合作，发现单次FGF4蛋白递送可通过下丘脑发挥长达七周的降糖功能。这一发现揭示了中枢在血糖调控中的核心作用，是中枢调控血糖稳态研究的优秀范例。其中，温州医科大学的黄志锋教授从FGF的生理功能研究出发，上海科技大学的沈伟教授则从中枢调控代谢功能角度入手，共同合作取得了以上创新成果。这项工作发现，中枢注射的FGF4蛋白通过下丘脑高表达的FGFR1受体和葡萄糖敏感神经元（Glucose sensitive neurons, GSNs）发挥降糖作用。这为后期如何靶向下丘脑而长期维持血糖稳态提供了分子和细胞靶点，也为将FGF4发展成为源头创新降糖药物提供了科学基础。
另外，值得一提的是，FGF4虽然显著降低T2D小鼠的血糖，但并不显著影响体重和脂肪含量。这也引发了我们进一步的思考：机体如何协同调控葡萄糖、脂肪和蛋白质等三大基础能量物质的代谢过程？总之，该工作鉴定了一种新型的长效控糖因子FGF4，为糖尿病等代谢性疾病的长效治疗提供了新的策略，并促进了我们对血糖调控机制的理解。
徐爱民（香港大学医学院讲座教授，生物技术医药国家重点实验室主任）
目前中国有超亿的糖尿病患者，但依然缺乏理想有效的治疗（治愈）手段。除非进行减肥手术，否则通常无法实现T2D的持续缓解。胰岛素（insulin）、双胍类、胰高血糖素样多肽1（glucagon-like peptide 1 ，GLP1）类似物、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4, DPP4）抑制剂等常用的抗糖尿病药物只能缓解症状，病人需长期甚至终身用药。很多患者对这些药物的敏感性日渐降低，而且容易出现低血糖和胃肠道等不良反应。
近年来，多项研究表明：FGF家族多个成员（如FGF19、FGF21、FGF1和FGF4等）具有重要的糖脂代谢调控功能。华盛顿大学Scarlet团队发现，在遗传自发性2型糖尿病模型db/db和ob/ob小鼠中，旁分泌FGF1中枢侧脑室（icv）单次给药，能产生长达数周的持久降糖效应（Nat Med. 2016, 22 (7), 800-6）；但遗憾的是，icvFGF1对高脂饮食诱导的肥胖糖尿病（DIO）疾病模型无效，且持久控糖机制一直不清晰。温州医科大学李校堃院士和黄志锋教授一直从事生长因子FGF研究，近年来发现FGF4通过外周给药可作用于骨骼肌发挥调控血糖作用（Nat Commun. 2021, 12(1):7256.）。在此基础之上，该团队与上海科技大学、成都医学院等团队展开合作，发现FGF4通过中枢给药，对db/db和DIO小鼠均具有显著持久的降血糖作用。进一步的机制研究表明，FGF4主要是通过作用于下丘脑葡萄糖敏感神经元（Glucose sensitive neurons, GSNs），并通过兴奋GE神经元（Glucose-excited neurons）/抑制GI神经元（Glucose-inhibited neurons）、重构GE/GI比例来发挥持久控糖作用；特别令人惊喜的是，研究团队还开发了一种非侵入式的鼻腔递送技术释放FGF4，为未来无创持久改善糖尿病提供了潜在新策略。
蔡东升（美国爱因斯坦医学院分子药理学系教授）
下丘脑是中枢系统中参与能量代谢调控的核心部位，其功能失调可导致肥胖症、糖尿病等全身性代谢紊乱疾病，因此以下丘脑为靶点探索糖尿病治疗新策略是科学研究的前沿热点。在这项工组中，黄志锋团队和沈伟团队发现，侧脑室或鼻腔给予糖尿病小鼠FGF4，1次给药即产生超7周的持久控糖效应；进一步，研究团队发现并证实，下丘脑中基层（Mediobasal hypothalamus, MBH）中的葡萄糖敏感神经元（Glucose sensitive neurons, GSNs）及其表面高表达的FGFR1是介导FGF持久控糖的关键靶标。MBH是包括VMH、ARC脑区的重要代谢调控枢纽，存在POMC、AGRP、ESR1和GSNs等一系列参与摄食和血糖调控的神经元亚型和神经环路。在这篇文章中，研究团队通过分别干预上述神经元亚型，证实GSNs是介导FGF4糖代谢功能的关键靶标；并结合膜片钳技术等，发现FGF能显著提高GE放电频率、抑制GI神经元活性。该工作有力的提升了人们对FGF信号与中枢代谢调控之间关系的认识，但由于缺乏靶向GSNs的特异性CRE，有关FGF4-FGFR1信号通路在GSNs中的生理/病理功能仍有待进一步探索。
本文主要学术内容转自：温州医科大学官网
